间充质干细胞调节免疫系统与糖尿病治疗

 间充质干细胞调节免疫系统与糖尿病治疗

“红、肿、热、痛”，是机体对于外界刺激的一种防御结果，称为“炎”。

  假如我们的皮肤破皮了，伤口感染了细菌，免疫的第一道防线（皮肤）宣告失守，就会造成发炎。适当的“发炎”，释放信号，吸引大量免疫细胞前来作战，发挥免疫的第二道（先天免疫）、第三道（获得性免疫）防线功能。

  因此，“发炎”是有益的，发炎是一种信号，促进了我们免疫系统高效工作。

  然而，事情总有两面性，免疫系统是把“双刃剑”，我们虽然不希望它弱，但也不会希望它太强，我们喜欢的是“平衡”。

  就比如这次的新冠肺炎疫情，那些危重症患者常见的临床症状急性呼吸窘迫综合征（ARDS）就是“炎症风暴”的典型代表，就是免疫过强而导致的免疫系统“失衡”状态。

  干细胞利用其旁分泌效应，可以通过分泌一些炎症相关因子，抑制免疫过激反应（over-reactive immunity）。

这看上去像是中国儒家的传统思想——“中庸之道”。

01、免疫是把“双刃剑”

  大部分人普遍有一个“共识”，我们会生病，是因为我们的免疫力低下了，所以才会感染了病毒、细菌。此话只对了一半，免疫力低，的确会让我们更容易感染病原微生物，但因为“免疫力低”导致的疾病，其实只占我们生病的小部分，而大部分疾病恰恰是因为，我们的“免疫力”错乱导致的。

  免疫力紊乱，导致免疫细胞杀红了眼，一时分辨不出“自己”和“异己”，疯狂地攻击发炎部位周边的细胞、组织、器官，激烈的战斗会引起免疫过激反应，造成对自身的损害。 

  因此，我们将免疫系统形容是一把双刃剑。

  它既能保护你的身体，也可能伤害到你的身体。

  春天出门看见花就打喷嚏，起床抖一抖被子也会打喷嚏，这些都是我们熟知的免疫过激反应，即过敏。一颗小小的花粉，一个小小的螨虫，吸到鼻子里而已，我们的免疫细胞就如临大敌，小题大做，开启猛烈的免疫过激反应，造成疾病。

  从这里可以看出，免疫系统的稳定平衡对于机体的健康十分重要。而间充质干细胞临床最早应用的，就是它的3大作用之一，免疫调节，抑制过激免疫反应。 

02、免疫平衡靠调节

  何谓调节？

  免疫太弱时刺激免疫系统，免疫过激时抑制免疫系统，动态平衡免疫力，就是免疫调节的过程。 

  间充质干细胞隶属于干细胞中的多能干细胞，分化能力介于全能和单能干细胞之间，是干细胞家族中应用最广泛的细胞。 

  间充质干细胞不表达或者仅表达可忽略的主要组织相容性复合体（MHC-I，MHC-II）、Fas配体和T细胞共刺激分子B7-1、B7-2、CD40、CD40L等，因此MSC不容易被宿主T细胞识别，可以逃避同种异基因反应细胞的识别，具有较低的免疫原性。可以认为，间充质干细胞是天生的免疫豁免细胞，这是其免疫调节的大前提。

  无论是体内（in vivo）还是体外（in vitro）治疗，都证明了间充质干细胞具有免疫调节抑制免疫过激的作用。

  在体外混合淋巴细胞培养治疗中，间充质干细胞可以抑制同种异基因抗原、分裂素如植物凝血素（PNA）、刀豆球蛋白A（ConA）、结核菌素以及CD3和CD28抗体活化的T细胞诱导的淋巴细胞增殖。且抑制作用随着间充质干细胞浓度的增加而升高，如果没有细胞周期蛋白（cyclinD）的活化，T细胞将始终维持在G0期，不会活化。

  这些治疗发现，间充质干细胞的培养基对T细胞的活化没有抑制作用，但却对B细胞的活化有明显的抑制作用。存在或缺乏间充质干细胞的不同条件下，用抗CD40和IL-4刺激B细胞，进一步证实了间充质干细胞对B细胞活化的抑制作用。 

  进一步探索间充质干细胞免疫调节的具体机制，我们发现需要从免疫系统本身入手，即先天免疫和获得性免疫。间充质干细胞正是采用双管齐下的方式，调节平衡。

03、间充质干细胞免疫调节的机制

  间充质干细胞之所以能够在体内体外中均达到免疫调节的作用，抑制免疫过激反应，主要是因为间充质干细胞对先天免疫和获得性免疫均有一定的免疫调节机制。 

  自然杀伤细胞（NK）、巨噬细胞和细胞毒性T细胞是清除病原微生物的重要细胞，前两者属于先天免疫，无差别攻击微生物，后者属于获得性免疫，通过识别异物表面的HLA分子达到清除的目的。

  间充质干细胞可以通过细胞与细胞间的直接接触，以及分泌效应分泌生物活性因子，如生长因子、细胞因子和趋化因子等行使其免疫调节作用。比如MSC与巨噬细胞相互作用后，上调巨噬细胞中与吞噬功能相关的分子表达，如清道夫受体等，使得巨噬细胞对微生物的吞噬能力增强，减少入侵的微生物对免疫细胞的进一步刺激。MSC还可以通过分泌TGF-b和PEG-2，来抑制IL-2刺激的NK细胞的增殖。 

  对于T细胞的过度活化，治疗发现，间充质干细胞一方面可以抑制PBMC（外周血单核细胞）形成抗原递呈细胞——树突状细胞（DC），从而抑制淋巴细胞增殖，导致了效应T细胞的衰减。而另一方面，间充质干细胞可以直接通过调控T细胞的活化亚群含量，CD4+CD25+、CD4+ctla4+和CD4+CD25+CTLA4+，而抑制T细胞的过度活化。

  间充质干细胞的免疫调节作用，最早在临床应用，现在在多种疾病中应用得越来越广泛，值得期待。

04、免疫调节的应用

  免疫调节的应用得益于干细胞的免疫调节作用，干细胞可以用于治疗多种免疫相关疾病，比如本次的新冠病毒肺炎、GvHD、系统性红斑狼疮、炎症性肠病、过敏性鼻炎等。

干细胞在冠肺炎（COVID-19）中的应用

  在此次全球肆虐的新冠肺炎中，干细胞更是发挥了重要作用，因为危重症的新冠肺炎患者的大部分会有免疫反应应过激现象，也就是“细胞因子风暴”，从而导致各个器官迅速衰竭。

  而间充质干细胞（MSC）可以抑制过度激活的免疫反应，调节免疫稳态平衡，减轻免疫系统对自身器官的攻击，为患者身体修复提供充足的时间。

干细胞胞与移植物抗宿主病（GvHD）

  它多发生在骨髓移植之后，来自移植物对宿主的猛烈攻击，造成多系统损害（皮肤、食管、胃肠、肝脏等），是造成死亡的重要原因之一。间充质干细胞（MSC）的出现，给GvHD患者带来了确切的希望，基于强大的免疫调节能力，MSC不仅仅抑制了疯狂的免疫应答，更是平衡了稳态，成为了英国和欧盟治疗2-4级GvHD患者的用药指南。

系统性红斑狼疮（SLE）

  以针对自身细胞核成分产生病理性的自身抗体为特征，损害多种器官的功能（心血管、肾、神经系统等）。间充质干细胞（MSC）能够通过分泌可溶性细胞因子来抑制过激的免疫反应，包括获得性免疫，减少T和B细胞的活化，减少自身抗体产生。

干细胞与炎症性肠病（IBD）

  炎症性肠病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病，具体表现在腹痛、腹泻、粘液脓血便等，严重时可以导致肠梗阻、出血、穿孔甚至癌症，且反复复发，得不到根治。间充质干细胞（MSC）可以调节肠道免疫环境，改善微环境，有效治疗肛瘘、肠梗阻等并发症，大幅下降复发率。

干细胞与过敏性鼻炎（AR）

  过敏性鼻炎，是鼻腔粘膜的变态反应，具体表现在鼻痒、打喷嚏、流清鼻涕、鼻塞等难受症状，虽然不会危及患者生命，但却是影响每一天的生活质量。间充质干细胞（MSC）可以促进Treg细胞增殖，平衡Th1/Th2因子的含量，减轻过敏性鼻炎的刺激，不易复发。

因此，干细胞凭借自身较低的免疫原性，和对先天性及获得性免疫的调节，能够无副作用地控制过激免疫反应，实现治疗多种免疫相关疾病的功能。

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