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肝素和水蛭素、地龙蛋白和纳豆激酶各有什么不同?哪种对溶解血栓效果最好

摘要:  常见的三种抗血凝的成分:水蛭素、地龙蛋白和纳豆激酶 当血液呈高凝状态时,机体容易发生动静脉栓塞,脑、肺和心肌的梗死等,最后导致致残或致死,因而抗凝对于机体具有重要的作用。抗凝作...

 常见的三种抗血凝的成分:水蛭素、地龙蛋白纳豆激酶

  当血液呈高凝状态时,机体容易发生动静脉栓塞,脑、肺和心肌的梗死等,最后导致致残或致死,因而抗凝对于机体具有重要的作用。抗凝作用是指通过影响血液凝固过程的凝血因子,从而阻止血液凝固的发生。

一、血液的凝固过程和机制:

  血液凝固是指血液由流动状态变成不能流动的胶冻或凝胶状态的过程。凝血的本质是血浆中可溶性的纤维蛋白原变成不溶性的纤维蛋白。凝血是一个十分复杂的理化反应过程。血凝1、2小时后可析出一些淡黄色的液体,我们称之为血清,它与血浆相比无纤维蛋白原,同时其他凝血因子的含量也较少。肉眼可见的血块形成既是纤维蛋白形成的物理现象,也是一系列酶促生化反应的终点。整个过程涉及许多凝血因子。各凝血因子按照国际命名法编号Image如表3一5。

凝血过程主要分为三个阶段:

第一阶段:X—Xa的阶段。该阶段中凝血酶原激活物形成,反应最复杂,耗时最长。

第二阶段:Il—Il a的阶段,该阶段是凝血酶形成阶段。

第三阶段:I— I a的阶段,该阶段是血纤维形成阶段,纤维蛋白原变成纤维蛋白,交织成纤维蛋白网。

  在生理条件下,凝血因子一般处于无活性的状态;当这些凝血因子被激活后,就发生了至今仍然被公认的“瀑布学说"的一系列酶促反应

二、抗凝

  血液的高凝状态与许多疾病相关,因此,安全性较高的抗凝肽已经成为众多学者研究的热点和亟待解决的问题。其中研究较多并且较为系统的抗凝肽如下:

(一)水蛭素

  水蛭素(hirudin)是从生长于沼泽、湖泊或水田中的环节动物一一一医用水蛭的唾液中分离纯化的一种由65、66个氨基酸组成的单链多肽化合物,分子质量为7000,是迄今发现的对凝血酶作用最强的天然抗凝药物。

 水蛭.png

  水蛭素的医用价值早已为人们所知,一直到发现肝素前,医用水蛭一直是阻止血液凝固

的唯一药物。50年代,人们发现水蛭素是一种多肽化合物,并且可以选择性地抑制凝血酶,但由于数量有限,不可能从医用水蛭中分离大量水蛭素作为治疗药物。1984年,Dodt测定了水蛭素氨基酸的全部序列,直到80年代末和90年代初,基因重组表达水蛭素的成功,才使其在分子生物学和临床医学中的研究得到了迅速的发展。

  肝素是天然酸性粘多糖,为线性阴离子聚电解质,是由结构不一、带有很强负电荷链所组成的化合物,具有延长凝血时间的作用。

  肝素的抗凝机制在于可与血浆中的抗凝血酶Ill (AT-Ill)结合成复合物。AT -Ill是一种仪一球蛋白,是凝血酶的抑制物,它对某些激活的凝血因子如、激肽释放酶、、认a、Xa、和潮a均有抑制作用,但不能溶解已形成的栓子。因此,在正常情况下AT一起到抗凝的作用,肝素与AT一Ill结合后则大大加强了后者的抑制凝血因子的作用。故肝素是通过凝血过程的多个环节而发挥作用,但其中以抑制xa为主,且在低浓度时即可产生作用,此即小剂量肝素疗法的作用基础。

  肝素虽不是最理想的抗凝剂,但仍然是目前应用最广泛的抗凝剂。其最大的缺点就是过量可致出血,如血尿、创伤血肿、关节出血、胃肠道出血等。因此,肝素除了禁用于对其过敏的患者以外,活动性出血者或有血友病、紫癜症、血小板减少症、颅内出血、细菌性心内膜炎、活动性结核病、毛细血管通透性增加、胃肠道溃疡、严重高血压等患者也不宜使用,在脑、眼和脊髓手术期间及手术后不应用肝素。

  水蛭肽与肝素相比,水蛭肽具有以下的优点:

(1)水蛭肽不需要抗凝血酶Ill作为辅助因子,从而使其抗凝作用与量效关系更吻合。

(2)与血凝块结合的凝血酶对肝素的拮抗作用比循环中的凝血酶强20倍,而水蛭肽对结合血凝块的凝血酶和循环中的凝血酶的抑制作用几乎相同。

(3)肝素可被激活的血小板释放的血小板因子4 (PTF4)或其他物质中和,而水蛭肽则不受激活的血小板的影响。水蛭肽在冠心病、不稳定性心绞痛以及冠脉成形术中都有很好的应用。

(二)地龙蛋白肽

  地龙蛋白可延长或抑制凝血过程。据报道,地龙蛋白可明显抑制实验性大鼠血栓形成,并对已形成的血栓具有溶栓作用,而凝血酶诱发的血液凝固是血管血栓形成的主要机理。由于地龙蛋白直接靶向凝血酶,可有效地防止纤维蛋白和血细胞结合形成血凝块,因此可防止各类血栓的形成及延伸。

 地龙的作用.png

  地龙蛋白可降低血小板表面活性,抑制血小板聚集,降低血小板黏附性。凝血酶是作用最强的促进血小板激活的物质,地龙蛋白与之结合可抑制凝血酶与血小板的结合及血小板受凝血酶刺激后的释放,使两者解离,从而减弱凝血酶激活血小板的作用,抑制血小板聚集。

(三)纳豆激酶:

  自从1987年发现纳豆激酶以来,大量的实验和人体观察都已证明了纳豆激酶的高效抗血栓的功能。动物实验研究,研究者用化学物质诱导小鼠的颈动脉产生血栓,然后补充纳豆激酶,发现其溶解血栓的效应是纤溶酶的4倍。细胞实验发现,培养液中的纳豆激酶在2836 FU的浓度下,6小时之内溶解了88%的血栓。人体实验还显示,纳豆激酶具有预防血栓产生的作用。

  纤溶酶是机体产生的溶解血栓、血凝块的活性酶,随着年龄的增长,机体制造纤溶酶的能力随之下降,血管内膜也随者年龄增长而增厚,从而导致血液粘稠增加,血流不畅。升高的血粘可产生心血管疾病、中风和痴呆。

  对于纳豆激酶与肺栓塞的研究,研究者用化学物质诱导小鼠产生肺栓塞,补充纳豆激酶的小鼠其血栓形成的数量减少了,并加快了血栓溶解的速度,同时还激活了机体本身的纤溶酶,进一步增加了溶解血栓的效应。另一项实验表明,用纳豆激酶治疗小鼠的肺栓塞,小鼠的存活率明显的增加了。

  纳豆激酶的这种抗血栓的作用与肝素相类似,但没有肝素的副作用(容易出血、淤血和疼痛等)。

 纳豆的功效与作用.png

  除了本身抗血栓/血凝以外,纳豆激酶还能够增加体内溶解血凝块的物质– 尿激酶的水平。另外,研究还显示出纳豆激酶能够阻止血栓素的形成,因而就阻止了血小板的聚集,同时还不会产易出血等任何副作用。因此,纳豆激酶能够延缓动脉斑块形成的进展,还能够逆转粥样动脉硬化的病灶。

  人的实验也得出了同样的结果,口服纳豆激酶显示出身体提高了分解纤维蛋白的能力。Hsia等的研究发现,补充纳豆激酶2个月,体内产生血栓/血凝因素的指标具有明显的下降,甚至还发现,一次性补充2000 FU,4小时后纤维蛋白/纤维蛋白原(产生血栓/血凝的物质)的水平明显降低了,从而证明了纳豆激酶的溶栓、抗血凝的作用。Hsia的研究还说明,作为有效的抗血栓/血凝的物质,纳豆激酶能够减少患血栓和心血管疾病的风险。

  阿司匹林是强抗血凝(稀释血液)药,广泛的应用于预防心脏病发作、中风和血栓疾病。但长期使用阿司匹林损伤肠胃和出血。一项研究把纳豆激酶和阿司匹林的抗血凝作用进行了对比,发现,纳豆激酶显示出了非常好的抗血凝、抗血栓、阻止血栓形成等作用,类似于阿司匹林,但没有阿司匹林所产生的副作用。不仅如此,纳豆激酶还具有预防出血的作用,说明纳豆激酶具有双向调节血流的作用。

  血栓是缺血性心脏病、缺血性中风和静脉血栓栓塞发病的常见病理因素,因此临床应用溶栓来治疗心肌梗死、脑梗死、和大面积肺栓塞,常见的这类药物有纤溶酶原激活剂、链激酶和二者联合的茴香纤化复合物,但它们都具有无法控制的出血副作用,而纳豆激酶能够克服这些副作用,是一种安全的溶栓物质。

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