Cancer Cell：胶原蛋对胰腺癌扩散的阻止作用

  德州大学安德森分校癌症中心的一项研究提出了与长期以来的观点相反的新见解：由癌症相关的成纤维细胞产生的I型胶原蛋白并不会促进癌细胞的发展，反而能在控制胰腺癌的进展中起着保护作用。这一新的见解提出了促进而不是抑制胶原蛋白的新治疗方法。

  这一研究成果公布在Cancer Cell杂志上，由Raghu Kalluri博士领导完成。

  研究发现胶原蛋白在肿瘤微环境中起作用，阻止称为趋化因子的免疫信号的产生，从而导致抗肿瘤免疫反应的抑制。当胶原蛋白丢失时，趋化因子水平增加，癌细胞生长更快。

  “胶原蛋白一直是肿瘤微环境中研究最深入的组成部分，但其确切作用仍不清楚，”癌症生物学教授Kalluri说，“现在，我们知道这是人体癌症防御策略的一部分。如果我们能更好地理解该策略，即使它可能不是最佳的，我们也可以努力增强人体的自然防御能力，产生治疗效果。”

  胶原蛋白是人体中最丰富的蛋白质，由成纤维细胞产生，主要存在于骨骼，肌腱和皮肤中。Kalluri解释说，这种蛋白质还倾向于在癌症发生和发展过程中在肿瘤中及其周围蓄积，因此此前研究人员推测它有助于促进肿瘤的生长，转移或耐药性。

  为了研究这些可能性，阐明胶原蛋白的作用，研究团队创建了一个小鼠模型，其胰腺癌发展过程中与癌症相关的成纤维细胞不产生胶原蛋白。从这些细胞中遗传删除胶原蛋白后，肿瘤微环境中丢失了总胶原蛋白的50％以上。

  随着胶原蛋白的减少，胰腺癌的生长加速，小鼠的整体存活率显著下降，这表明胶原蛋白在阻止癌症进展中起着重要的作用。

  研究人员进一步了解了胶原蛋白如何影响肿瘤的发展。在胶原蛋白减少的肿瘤中，癌细胞会产生较高水平的趋化因子，这些趋化因子会吸引髓源抑制性细胞(Myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)，MDSC是一种抑制抗肿瘤免疫反应的免疫细胞。

  结果研究人员发现，缺乏胶原蛋白的肿瘤中存在更多的MDSC，而免疫细胞（例如T细胞和B细胞）较少，这些免疫细胞可以引发有效的抗肿瘤反应。有趣的是，用靶向疗法阻断趋化因子信号传导活性可逆转这些肿瘤的免疫特性，减慢肿瘤的进展，使其恢复至与对照组相似的水平。

  “这有点令人惊讶，因为我们认为胰腺癌是免疫监控不良的癌症，即具有免疫抑制性肿瘤微环境，” Kalluri说，“但是，这项研究表明，免疫系统实际上在某种程度上控制着胰腺肿瘤的生长，而且当胶原蛋白丢失时，我们看到了一种更具有侵害性的免疫抑制性肿瘤微环境。”

  胰腺癌是最凶猛的肿瘤类型之一，总体预后较差，Kalluri指出胶原蛋白本身可能并不是一种特别有效的防御机制，但它表明我们的身体正在尽其所能来控制癌症的发展。

  Kalluri解释说，目前的挑战是确定一种治疗策略，通过增加胶原蛋白水平或增强胶原蛋白的下游作用来进一步增强抗肿瘤反应，从而解决这些问题。探索这些策略将是Kalluri团队未来工作的重点。

参考文献

Type I collagen deletion in αSMA+ myofibroblasts augments immune suppression and accelerates progression of pancreatic cancer

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